(评论）张伯礼、施一公、李兰娟等齐点赞！新冠病毒“完整结构图”到底有多

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◎科技日报记者张家星

“希望大家能好好看看这篇文章。想想SARS-CoV-2的演变，确实给了人们很多启示。”9月19日，在一次学术研讨会上，“人民英雄”国家荣誉称号获得者、中国工程院院士张伯礼展示了新型冠状病毒的完整结构图。

张伯礼说，这是清华一批从事结构生物学的年轻人的工作。看完之后，人们都倒吸了一口凉气，把病毒的整个子结构都解得很清楚。

这是什么图？我能跨界拿下张伯礼院士的召唤。

此外，据报道，该研究得到了中国科学院院士石、中国工程院院士的大力支持，女神级结构生物学家的敦促，“不要找借口，三天内必须完成论文”。

9月20日，《科技日报》记者迫不及待地前往清华大学结构生物学高级创新中心研究员李赛的研究团队。

对整个病毒进行“ct”

从里到外展现“最真实的脸”

9月15日，《细胞》在线发表了清华大学李赛团队和李兰娟院士的研究成果《SARS-CoV-2的分子结构》。通过冷冻电镜层析技术，SARS-CoV-2被视为“底层”。

低温电子显微镜？结构分析？听到这两个关键词，技术粉可能觉得火了很多年了，还有新东西，不去换材料再做...

但是，随着新技术的发展，人们总能喊出“知识贫乏限制想象力”！

“我们把SARS-CoV-2放在冰冻的电子显微镜下，每旋转3圈拍一张照片，一共拍了41张照片，然后进行立体重建。”李赛告诉《科技日报》记者，每次旋转都必须与前一次高度一致，很难在轻微横向偏差的情况下实现高精度。

这种分布式拍摄方式类似于医学ct成像原理，只是前者采用电子衍射成像，后者采用X射线衍射成像。

正所谓“知面不知心”。李赛坚持分析病毒的“心脏”。团队在病毒内部“闪出一个火炬”，穿过SARS-CoV-2的胶囊，直接命中内层的rna及其缠绕结构，从而解决了世界上病毒独特的内部结构。

评论人在评论评论中赞道:这部作品展现了我见过的最完整的SARS-CoV-2形象！

李赛和第一作者宋雨桐在实验室里。

亚洲只有三个学术“基石”

"低温电子显微镜不用购买就能完成这项工作."李赛说，有必要对断层成像进行“精确校准”，并辅助结构分析技术，以便高精度地呈现新冠状病毒的亚结构。

2018年，在的推荐和师的介绍下，原本在牛津大学的回到清华建立了自己的实验室。

在此之前，李赛已经看到并分析了毒性更强的4级病毒，还拆除了几个3级病毒的结构。可怕的沙拉病毒和裂谷热病毒在李赛面前都露出了本来面目。

当非典来袭时，李赛坐不住了。他知道这几年努力打造的平台和团队，应该在实战中检验。

通过史联系了在武汉抗疫一线的，希望获得灭活的SARS-CoV-2用于电镜研究。李兰娟院士立即安排团队与李赛联系。

通过对多聚甲醛的严格灭活，SARS-CoV-2虽然“死了”，但仍能保持原来的样子活着。随后，灭活病毒通过严格程序进入清华大学实验室。

要拍摄SARS-CoV-2的“透视照片”，必须有多年的病毒研究、冷冻电镜层析和亚纳米分辨率结构分析的经验。这一研究领域在国际上非常先进，李赛实验室是目前亚洲唯一具有这一能力的研究团队。

纯化灭活SARS-CoV-2的冷冻电镜照片。

100tb数据的高强度分析

绘制SARS-CoV-2的“公众脸”

跑，跑，向前跑。

在得到病毒株后，这是李赛和他的团队的状态，他们每周工作超过120小时。4月，团队成功采集了两批100tb高质量冷冻电镜断层图像数据。

李赛觉得凶猛的病毒就在眼前，他从科学中寻求真理、为人民找到答案的意识促使他继续前进。

研究过程进入计算分析阶段，即通过亚断层图像平均法获得高分辨率结构。“包膜病毒和非包膜病毒最大的区别在于，前者有毒，后者像霉菌一样。”李赛说，包膜病毒对人类的危害更大。

病毒数千的病毒有哪些核心特征？需要重构病毒，浓缩核心特征，最后画出SARS-CoV-2的“公众脸”。

在2300个病毒的三维图像中，哪些尖峰蛋白很有代表性？李赛和他的团队开始手工采摘，这是一个具有“工匠”特征的作品。结合以往其他病毒研究人员积累的经验，选择了病毒表面的5万个尖峰蛋白进行下一步的蛋白分析。

经过整体和局部综合分析，SARS-CoV-2的“狡猾”本质是显而易见的——表面的穗蛋白很少，平均不到30个，但可以自由行走和旋转。

"在人类认知范围内，我第一次看到这样的荚膜病毒."李赛说，蛋白质旋转的特性允许SARS-CoV-2在攻击细胞时自由调整其方向并与受体结合。“两全其美”的特点使其极具感染力。

稀疏的表面蛋白质和三种不同的蛋白质构象也给了病毒一种“刺种子”般的控制力。如果穗蛋白过密或者形状相同，就会有规律地像个球，很难附着感染细胞。

三方团队在同一个主题上竞争

只有中国队把人类认知提升到“深核”

没有对比，没有深度。

6月，当颜宁打电话给李赛时，世界上有两个团队已经完成了病毒表面的重建。李赛在4月份完成了这项工作，但他坚持不先发表，而是继续深入“核心”。

遗传物质决定了生物的特征。冠状病毒有所有已知核糖核酸病毒中最长的核糖核酸，有近30，000个核苷酸。是怎么做到的？

李赛的团队将注意力转向含有rna的骨架蛋白。

"这些是迄今为止还没有研究过的领域."李赛说，在改造rnp时，没有可能的期望和参考。所有蛋白质的构象都依赖于已有的基础知识。就像没有藏宝图的探险。

但是经过仔细的思考和以往的经验，李赛带领学生们选择了20000种核糖核蛋白。

“大部分都需要我亲自挑选，因为我们对内部蛋白质的了解太少，而这些蛋白质又像病毒里的一串葡萄一样挤在一起，必须高精度区分，以免误圈其他蛋白质。”李赛说。

SARS-CoV-2胶囊中的蛋白质组越来越清晰，呈现出“巢中卵”的结构。因为它们含有rna，就像病毒的邪恶生命一样，安静而稳定的姿势与胶囊外蛋白质的爪子大不相同。

在SARS-CoV-2的“老窝”里，超长的rna被紧紧缠绕，蛋白质为rna的骨架提供了强烈的规整感。它们以六边形“鸟巢”的方式排列在囊膜上，并在球体中心呈正四面体“金字塔”状。这样，SARS-CoV-2不仅解决了将高达其体长100倍的核酸放入体内的几何问题，还增强了身体面对人体外不可预测的挑战的能力。

人类建筑师看到这一幕，可能会不由自主地赞叹“鬼斧神工”。

“核蛋白的规则排列有助于容纳超长核糖核酸；；当病毒攻击宿主时，它可以有序地释放核糖核酸，而不会受到损害。”李赛说，你可以想象，当它们攻击时，会变成旋转的线轴，高速输出会感染新的宿主，占领城市。

只有“见识”

去发现不同的真相

许多学术专家断言，人类对SARS-CoV-2知之甚少。

正因为如此，学术界对不同的问题有不同的答案。

比如一种叫cr3022的中和抗体可以抑制SARS-CoV-2。3月，《科学》发表了一篇显示其强大中和能力的文献。后来，其他小组发现cr3022对活病毒缺乏中和作用。

为什么研究结果互相矛盾？原来前者中和试验用的是重组病毒蛋白体外，后者用的还是病毒。

“SARS-CoV-2的高精度完整结构图向我们展示了它的表面蛋白会改变面貌:有抗原暴露状态、抗原埋藏状态和膜融合状态。体外重组只能通过模仿其‘变脸’来揭示真实规律。”李赛说。

李赛的研究也修正和补充了以前的研究。例如，在今年3月发布的第一种新型冠状病毒的冷冻电镜照片中，病毒的尖峰蛋白几乎都是针状的。

这可能是由于活病毒的失活，破坏了病毒本身的蛋白质结构，导致其s1亚单位脱落，s2亚单位融合到膜上后发生构象变化李赛说。

高精度的病毒完整结构图有助于人类开发更高效的疫苗。“目前灭活疫苗的灭活方法可能不会给病毒的尖峰蛋白留下‘全尸’，这在理论上将影响其刺激中和抗体的效果。”李赛说，这些都是可以深入研究的工作。

李赛团队已将新冠状病毒的高清三维结构上传到EMDB(电子显微镜数据库)，这是一个结构生物学数据库，可在世界各地免费下载，有助于开展科普教育、科学研究和疫苗开发。