【时讯】新冠病毒强传染性谜底揭晓：是SARS的10

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小胖，泽南机械的力量

美国国家过敏传染病研究所疫苗研究中心最近提交的论文研究了新型冠状病毒结构，验证了新型冠状病毒s蛋白和细胞ace2亲和性是sars的10倍到20倍的结论。 这可能意味着新型冠状病毒肺炎( covid-19 )的感染性比sars高得多。

这篇最新论文现在发表在生物行业的预印版论文平台biorxiv上。 其中，用低温电子显微镜构建新型冠状病毒s蛋白预融合骨架的有3个量体，表明每个单体都有细胞受体结合点。

关于新冠和sars的s蛋白，研究者惊讶地发现新型冠状病毒和人血管紧张素转换酶2(ace2)的结合力是sars病毒的10-20倍。

这也是科学家们对新型冠状病毒( 2019-ncov )刺穿蛋白的冷冻电子显微镜结构详细注意和查明的第一个秘密。

编译，泽南

刺冠状病毒糖蛋白( spike glycoprotein，s glycoprotein )是疫苗、治疗性抗体的研制及临床诊断的重要靶点。

年2月15日，美国卫生厅( nih )与德克萨斯大学奥斯汀分校jason s. mclellan研究小组(迄今为止，mclellan小组在病毒结构方面做了很多重要工作，进行了mers等疾病的研究)合作 这项研究查明了新型冠状病毒传染性强的第一个原因。

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新型冠状病毒强传染性之谜

新冠肺炎疫情爆发不久，中国科学院上海巴斯德研究所和武汉病毒研究所的科学家分别发现新型冠状病毒和sars病毒相同，利用S蛋白结合人体细胞表面的ace2蛋白进入细胞，但两者的S蛋白

1月末，中国疾病管理中心、湖北省疾病管理中心、香港大学等机构1月29日在nejm发表的论文《新型冠状病毒感染肺炎在中国武汉的初期传递动力学》显示，通过拆除武汉最早的425例确诊病例数据，获得r0 (基本感染数 这接近于who方面的初步估计，该机构给出的r0值从1.4到2.5。

但是，随着疫情的蔓延，新冠引起的肺炎明显比sars的传染性强。

据媒体报道，本周中国队根据更大规模的数据判断的r0值3.77基本确定了新冠引起的肺炎的传染性比sars强。

今天发表了世界上第一个新型冠状病毒( 2019-ncov )刺穿蛋白的冷冻电子显微镜结构研究。 最近的研究利用冷冻电子显微镜技术分析了新型冠状病毒的s蛋白结构，利用表面等离子共振技术( spr )分解了s蛋白和ace2的亲和力。

其中，冷冻电子显微镜技术使发明者获得了诺贝尔化学奖，使人类能够在原子水平观测生命现象。 spr是20世纪90年代以来迅速发展的新技术，应用spr原理检测生物传感器芯片( biosensor chip )上的配体与降解物的相互作用状况，广泛应用于各行业。

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第一个新型冠状病毒

s蛋白冷冻电镜结构暴露

这项研究得到了预融合构象中新型冠状病毒的刺穿蛋白三聚体的冷冻电子显微镜( cryo-em )结构，其分辨率为3.5。 三聚体的第一状态是三个受体结合域( rbd )之一向上旋转到可与受体结合的构象。

生物物理和结构的证据表明，新型冠状病毒的三聚体比sars冠状病毒更容易与细胞表面的ace2蛋白结合。 另外，研究者们对已经发表的sars冠状病毒rbd特异性单克隆抗体进行了一些测试，结果显示，它们与新型冠状病毒S刺穿蛋白没有明显的结合，两个病毒rbd之间的抗体交叉反应性可能受到限制。

图1 .预融合构象中的2019-ncov s蛋白结构。

新型冠状病毒把高度糖基化的同源三聚体s蛋白摄入宿主细胞。 s蛋白经过结构变化使病毒融合到宿主细胞的细胞膜中。 这个过程包括病毒的s1亚基与宿主细胞受体结合，引起三聚体不稳定性的发生，s1亚基的脱落s2亚基形成高度稳定的融合后结构。

为了与宿主细胞受体结合，s1的受体结合区( rbd )经历了铰链般的融合构象运动，暂时掩盖或暴露了受体结合的重要部位。 这两种状态被称为“下”构象和“上”构象，“下”对应于受体不能结合的状态，“上”对应于受体可以结合的状态，认为受体可以结合的状态不稳定。

由于s蛋白的不可或缺，是抗体介入中和的脆弱目标，预融合s结构的特征为指导疫苗的设计和开发提供了原子级新闻。

根据新型冠状病毒公布的基因序列，研究者发现了s突刺蛋白的胞外区残基( ectodomain residues)1−1208，在基于以前稳定策略的c末端s2融合机制中追加了两个稳定脯氨酸变异，提高了β冠状病毒s蛋白的效率

研究人员从freestyle 293细胞中得到约0.5mg/升的重组预融合稳定的s细胞外域，采用亲和层析和凝胶排除色谱进行体外蛋白纯化(补充材料图1 )。 。 用这种纯化的完全糖基化的s蛋白制备冷冻电子显微镜网，初步筛选显示出高粒子密度，几乎不凝聚在孔的边缘。

图2. 2019-cov病毒s蛋白与sars-cov病毒s蛋白的结构比较。

最近的研究表明，新型冠状病毒和sars冠状病毒的s蛋白具有相同的功能性宿主细胞血管紧张素转换受体( ace2)，利用表面等离子体共振( spr )的动力学定量化正在进行。

令人吃惊的是，新型冠状病毒s蛋白和ace2的平衡解离常数kd为15 nm，而sars病毒s蛋白和ace2的平衡解离常数kd竟然达到了325.8 nm。

kd值越大解离越多，证明了s蛋白和ace2的亲和力越弱。 经过计算，新型冠状病毒s蛋白与ace2的亲和力是sars病毒s蛋白与ace2的亲和力的10倍，甚至是20倍。

新型冠状病毒对人类ace2的高亲和力可能有助于人类之间的传递，但论文作者认为有必要进一步研究这种可能性。

新型冠状病毒(上)和sars病毒(下)的s蛋白与ace2亲和力的比较

从新型冠状病毒和sars病毒的结构同源性来看，人们希望进行新型冠状病毒rbd对已经发表的sars病毒rbd单克隆抗体的交叉反应性测试。

但是，尽管两种病毒rbd之间的结构高度相似，sars病毒的rbd抗体对新型冠状病毒没有明显结合。 sars rbd的单克隆抗体对新型冠状病毒没有交叉反应，其结果为新型冠状病毒s突触蛋白将来的抗体分离和作为治疗方案的设计提供了重要参考。

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研究的重要作用

该研究从近原子水平的分辨率解析新型冠状病毒s蛋白，为疫苗设计和抗病毒药的发现提供了重要的结构生物学基础，为对抗后续新冠的疫苗和抗病毒药的开发提供了重要的结构生物学数据支持。

据mclellan实验室报道，本研究的参加者美国国立卫生研究院疫苗研究开发中心的barney graham团队对S蛋白新冠引起的肺炎疫苗进行了比较。

参考文献:

cryo-emstructureofthe 2019-ncovspikeintheprefusionconformation

bior XIV/content/10.1101/. 02.11.94462 v1

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原标题:“新型冠状病毒强传染性足底明显:是sars的10-20倍”

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